文 | 氨基观察
前有诺华、吉利德两大巨头的 CAR-T 疗法获批多年，作为后来者的 biotech，应该如何定价？
对于国内大部分企业来说，答案可能不假思索：价格战。这也是过去大部分药物国产替代的逻辑。
不过，英国生物科技企业 Autolus 给出了另外一个答案。
上周五， Autolus 靶向 CD19 抗原的自体 CAR-T 疗法 Aucatzyl 获 FDA 批准上市，用于治疗复发性 / 难治性成人 B 细胞急性淋巴细胞白血病的成人患者。
Autolus 对于这款 CAR-T 疗法的定价为：52.5 万美元。这一价格，低于诺华 Kymriah 同适应症的 58 万美元，但要显著高于吉利德 Tecartus 的 46 万美元。
在 Autolus 看来，高价是因为 Aucatzyl 具备显著的安全性优势，理应获得价值溢价。虽然 Aucatzyl 能否顺利商业化还不得而知，但这份勇气可嘉。
国产 CAR-T 疗法跌破百万，美国却不打价格战。这背后，固然与支付环境紧密有关，但其中 biotech 关于创新的理念，或许才是更值得我们关注的。
CD19 靶点的后来者
CD19 是 CAR-T 疗法中最成功的靶点，目前已批准上市的 CAR-T 疗法中，大部分针对 CD19。仅海外就多达 4 款，因此，在 CD19 CAR-T 领域，Aucatzyl 并没有先发优势。
即便是在急性淋巴细胞白血病（ALL）领域，Aucatzyl 也只能排到第三。在其之前，吉利德的 Tecartus、诺华的 Kymriah 已经分别获批上市。
其中，Kymriah 早在 2017 年 8 月就已经在美国获批，而 Tecartus 的美国获批时间为 2021 年 10 月。可以说，在获批时间层面，诺华、吉利德处于断层式领先。
当然，诺华的 Kymriah 获批的是儿童适应症，Aucatzyl 直接的竞争对手是吉利德的 Tecartus。
相比于 Tecartus，Aucatzyl 不仅获批时间落后，在疗效层面也没有优势。
Aucatzyl 的关键临床 FELIX 主要疗效指标，是输注后 3 个月内达到的完全缓解（CR）率和持续时间。结果显示，共有 42% 的患者达成 CR，中位缓解持续时间（DOR）为 14.1 个月。
在非头对头的情况下，吉利德 Tecartus 的 ZUMA-3 临床中，3 个月内达到的完全缓解的患者比例为 52%。
那么，面对这样的市场格局，Aucatzyl 仍选择高定价的逻辑是什么呢？答案在于安全性。
安全性是看点
安全性，是 CAR-T 疗法难以回避的一个核心问题，尤其是细胞因子释放综合征（CRS）和 免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）相关的毒副作用。
吉利德德 Tecartus，在急性淋巴细胞白血病的成人患者身上，CRS 发生率为 92%（≥ 3 级，26%），ICANS 发生率为 87%（≥ 3 级，35%）。
也正因此，CAR-T 疗法都需要风险评估缓解策略计划（REMS）。
REMS 是美国 FDA 为管理某些创新药已知或潜在严重风险，要求制药公司制定并实施的一系列措施和干预手段。
多年来，REMS 为治疗中心带来了 " 持续的义务 " 和额外的工作，算是一个明确的负担。因为，管理 CRS 和 ICANS 相关的反应，都需要付出医疗保健资源利用和成本。
也正因此，Autolus 希望解决这一痛点。Aucatzyl 的独特之处在于，设计的嵌合抗原受体在与 CD19 结合后具有较快的解离速度，从而能够尽量减少 T 细胞的过度激活，在降低毒副作用。
临床证据也揭示了这一点。安全性方面，Aucatzyl 表现出低水平的 CRS，3 级事件发生率为 3%，无 4 级或 5 级事件，并且，只有 7% 的患者出现≥ 3 级 ICANS。
基于此，Aucatzyl 是获美国 FDA 批准的首个无需风险评估缓解策略计划的 CAR-T 疗法。
在公司 CEO 看来，这一优势真正提供了一个让医生控制治疗的计划，对于扩大 CAR-T 在 ALL 适应症中的应用非常重要。也正因此，Autolus 艺高人胆大地定出了高价。
乐观来自差异化
关于 Aucatzyl 的商业化推进情况，Autolus 极为乐观。
在三季报的 *** 会议上，公司表示已经为商业化做好了充分准备，预计在未来几周内，Autolus 授权的 30 个治疗中心能够覆盖大约 60% 的目标人群；而在接下来的 12 个月里，这个数字将增加到 60 个中心，进而覆盖 90% 的患者。
虽然结果最终如何还不得而知，但这种基于差异化优势带来的乐观情绪，无疑是值得肯定的。
这样的故事，未来必然不会只是在 Autolus 身上得到体现。
可以看到，因为 " 差异化 "，今年的 ASH 年会上，CD19 CAR-T 将重回焦点，核心是在快速制备层面：Fast car-T。Galapagos 的 GLPG5101，以及诺华的 Rapcabtagene autoleucel，都将带来口头报告。
过去，CAR-T 疗法的一个痛点是供应周期太长，需要数周时间才能预订到生产细胞，这意味着患者需要等待数周或数月才能真正接受治疗。一些患者等待了很长时间，以至于他们不得不通过化疗来弥补。
不过，办法总比困难多。也正因此，目前 Fast car-T 成为热点，未来的制备周期可能缩短至 2 天甚至更短。而这些差异化选手，也必然会让市场对 CAR-T 疗法更乐观。
CAR-T 疗法的疗效有目共睹，但目前仍有许多不足。一方面，适应症探索层面仍有极大的空间；另一方面，定制化生产、昂贵的上游原材料和生产设备、复杂的供应链体系等综合因素是 CAR-T 疗法价格居高不下、供应周期偏长的核心原因，自然也是改进的方向。
期待更多国内企业，在差异化层面迈出更扎实的步伐。支付能力的限制，是客观的；但是，通过解决更多痛点的方式突围，也是值得一试的。
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