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国内首个渐冻症致病基因治疗药物获批,疗效如何?

界面新闻记者 | 黄华

界面新闻编辑 | 谢欣

10月8日,渤健(Biogen)旗下的托夫生注射液(商品名:凯盛迪)在国内获批,成为中国首个获批用于携带超氧化物歧化酶1(SOD1)基因突变的肌萎缩侧索硬化(ALS)成人患者的疾病修正治疗药物。

肌萎缩侧索硬化(Amyotrophic Lateral Sclerosis,简称ALS),又称为渐冻症,是一种运动神经元病,具体累及上/下运动神经元及其支配的躯干、四肢和头面部肌肉,表现为进行性加重的肌无力、肌萎缩和肌束颤动等。

托夫生注射液(凯盛迪)所获批的适应症——SOD1-ALS是一种超罕见的ALS,SOD1是之一个被发现的ALS致病基因,目前已知由SOD1基因突变引起的ALS约占所有ALS的2%。据此,托夫生注射液也是全球首个 SOD1-ALS 对因治疗药物。当然,它也意味着这一药物的适用人群相对有限。今年3月,托夫生注射液首先在瑞金海南医院开展先行先试。

从药物方面观测,托夫生注射液是一种反义寡核苷酸(ASO)药物,理论上可通过减少SOD1蛋白合成,减少毒性SOD1蛋白蓄积,从而减轻运动神经元损伤,减缓疾病进展。

所谓“反义寡核苷酸(Antisense oligonucleotides,ASO)”,是一种人工合成的短单链寡核苷酸,属于小核酸药物。它在进入细胞后,会在核糖核酸酶H1的作用下通过碱基互补配对原则,与其互补的靶mRNA序列结合,进而抑制该基因的表达,减少蛋白的生成。

此前,托夫生注射液已于2023年4月被美国加速批准上市,依据为:与安慰剂组相比,使用该药品治疗后的患者血浆神经丝轻链(NfL)出现减少。NfL是一种评估渐冻症进展的常用指标,系神经元损伤标志物,其减少表明神经元损伤减少。今年5月,该药品也获欧洲药物管理局(EMA)批准用于ALS。

同时,托夫生注射液也是2024年度盖伦奖(Prix Galien USA Awards)候选疗法之一,列属于更佳罕见病产品奖(Best Product for Rare/Orphan Diseases)这一类别。

迄今为止,渐冻症依旧无法被治愈,且患者可选择的药物非常有限,主要是利鲁唑(Riluzole)和依达拉奉(Radicava)。不过,无论是利鲁唑还是依达拉奉,对于ALS疾病的治疗均呈现疗效有限的状态。

具体而言,1994年,美国食品药品监督管理局(FDA)批准了之一个ALS治疗药物利鲁唑(Riluzole)。后来,该药作为ALS的唯一用药长达20多年。利鲁唑的原研药来自赛诺菲(Sanofi),中文商品名为“力如太”。截至目前,国内已有仿制药上市,仿制厂家为恩华药业、鲁南贝特、万特制药。

2017年5月,FDA批准使用依达拉奉(Radicava)治疗ALS,是继利鲁唑后的另一ALS药物,原研产品来自三菱田边制药(MitsubishiTanabePharma)。

另外,在2022年9月,美国制药公司Amylyx的Relyvrio(AMX0035)被FDA特批上市。它是苯丁酸钠(Sodium Phenylbutrate)和牛磺酸二醇(Taurursodiol)的复方制剂,曾被认为能尝试改善细胞内线粒体和内质网的健康状态,从而延缓神经细胞的死亡。

然而,药品上市约两年后,今年3月,Amylyx宣布,Relyvrio在一项全球性三期临床试验中未达到预期的治疗效果——Relyvrio和安慰剂组在治疗48周之际,两组患者在渐冻症身体评分量表ALSFRS-R中的得分并没有显著区别。

Relyvrio的上市故事实则也充满争议,但在商业价值方面,Relyvrio的定价为每年15.8万美元,约合人民币114万元。另据Amylyx公司财报,2023年,Relyviro销售额达3.8亿美元,约合人民币27亿元。

不过,渤健的托夫生注射液的海外定价(海外商品名Qalsody)为每剂1.42万美元,按照一年需要14剂估算,产品的年治疗费用接近20万美元。

国内布局渐冻症的药企之中,今年9月,上海瑞吉康生物医药有限公司(简称“瑞吉康”)的渐冻症腺相关病毒(AAV)基因治疗药物RJK002一期临床试验于北京大学第三医院启动,主要研究者为北医三院神经内科主任樊东升。

据央广网,瑞吉康RJK002注射液是中国首款获批临床的渐冻症AAV基因治疗药物,也是全球首款靶向蛋白质异常聚集的渐冻症AAV基因治疗药物。2023年10月,前述在研药物获美国FDA孤儿药资格认定。另外,神济昌华的SNUG01也同样为渐冻症AAV基因治疗的在研药物,靶点为SG001。

近年来,国际上已发现超过25个与ALS相关的基因。其中,较为常见的ALS致病基因就包括SOD1。但整体而言,渐冻症依旧是种发病机制不明的疾病。研究显示,由FUS、SOD1、OPTN三种基因的突变造成的患者也不超过2%。

在全球范围内,渐冻症患病率约为4.5/10万,中国约有20多万名渐冻症患者。渐冻症大多在40-60岁时起病,中位生存期为3-5年,约30%的渐冻症患者在确诊5年后存活,10%-20%的患者可在确诊10年后存活。著名物理学家斯蒂芬·威廉·霍金(Stephen William Hawking)自确诊到去世期间长达55年,是目前存活时间最长的渐冻症患者。

此外,在渐冻症治疗中,根据患者情况,还需选用不同的对症治疗药物以改善抑郁、焦虑、失眠、流涎、肢体痉挛、疼痛等症状。