Z-DNA结合蛋白1（ZBP1或DAI）是之一个被发现存在于细胞质中的DNA感知蛋白受体。作为固有免疫应答过程中的关键基因，ZBP1通过Zαβ结构域感知Z型核酸 *** ，依赖RHIM结构域与RIPK1、RIPK3、TRIF等蛋白结合，参与泛死亡小体（PANoptosome）组装，诱导细胞程序性死亡来抵抗病原体侵染。研究也表明ZBP1与热射病、自身免疫疾病、肠炎、癌症等多种疾病密切相关。
近日，复旦大学生命科学学院李继喜教授团队在《Cell Death & Disease》杂志发表了题为“ZBP1 condensate formation synergizes Z-NAs recognition and signal transduction”的研究论文。该研究通过体外和细胞实验证明，ZBP1的Zαβ结构域能结合不同长度的d(CG)n配体；HSV或IAV病毒感染后Zαβ能够形成具有液液相分离的凝聚体。ZBP1的RHIM结构域形成典型淀粉样凝聚体，其核心基序206IQIG209突变会抑制淀粉样纤维的形成，并阻碍细胞程序性坏死发生和抗病毒免疫的应答信号。本研究发现ZBP1不同结构域可形成凝聚体或淀粉样结构，并通过二者之间的协同作用实现Z型核酸（Z-NAs）的识别和下游信号转导，在应对病毒感染的免疫应答过程中发挥关键作用。
本研究表明ZBP1能够通过Zαβ结构域响应体内异常Z-NAs *** 后，形成一个液滴状凝聚体平台，使ZBP1易于通过RHIM结构域进行自身聚集并与下游蛋白（如RIPK1、RIPK3）结合，揭示了ZBP1在应对病原体感染的免疫反应中的具体调控机制。
图1. ZBP1通过形成凝聚体来介导Z-NAs识别和下游信号转导
李继喜课题组长期从事细胞死亡与免疫应答研究。已发现坏死小体组分RIP1/RIP3形成功能性淀粉样纤维复合物，作为级联放大平台，激活程序性细胞坏死（2012，Cell）；通过结构生物学 *** 解析了坏死小体的高分辨率三维结构（2018，Cell）；发现多个程序性细胞死亡的调控分子（TRIM21、TRIM25、SP1），并阐明相关作用机理（2021&2022，Cell Death Differ；2023 Mol Neurodegener; 2024 Cell Death Dis）。（来源复旦大学生命科学学院）
发表评论