去年年初，用了10多年原研药的田瑜尝试用仿制药替代。她很 *** 到坐立难安，“特别特别难受”。这是她从未有过的药物副作用，持续整整一周。
田瑜质疑，是不是仿制药的质量、疗效不如原研药？
当她询问医生，对方表示在医院临床，存在部分仿制药疗效不佳、副作用大的情况。“我们不太相信国产仿制药。”一家三甲医院的副主任药师夏斌直指。但他无法用数据解释，也没有对比实验。
此时，医药行业内人士纷纷表示，大部分仿制药的质量是有保障的。“国产仿制药的质量不如进口原研药，是历史形成的误解。”国家药品审评中心原资深主审、高级审评员张星一指出，国家实施“仿制药一致性评价”政策后，仿制药必须通过体内外实验证明与原研药“高度一致”，才能进入市场流通。
但他们坦承，仅仅有评价把关并不够。
近年来，随着成本压力加剧，一些仿制药企业降低药品的用料标准。部分企业在过评后变更用料，对此存在属地监管的难题。与此同时，药效是无法精确评价的指标。业界针对仿制药品质缺少更加精细、科学的研究。
“仿制药的评价不仅是科学问题，也是管理问题。”一位专家说道，任何一环微小的偏差，都会层层传递，最终影响药效，甚至影响公众的健康。
“不靠谱”VS“有误解”
由于药物替换，田瑜感受到的不止是副作用，还有疗效的差异。
她的父亲是2型糖尿病患者，长期服用国产仿制的降血糖药物二甲双胍。“指标一直都没有好。”田瑜说，父亲的糖化血红蛋白和血糖始终偏高，没办法下降。
田瑜找专业人士打听，对方指出二甲双胍的原研药效果要好得多。于是她跑到药店给父亲买了原研版本。她发现父亲服用后，上述指标半个多月就恢复正常，此后一直控制在健康的范围内。
田瑜这才注意到，争议在网上发酵已久：“仿制药的质量和效果能和原研药对等吗？”人们分为两派，主流观点是对仿制药的质疑。
“医院里目前只有国产仿制药！”夏斌语气激动，仿制药和原研药的疗效不对等现象，在临床并不少见。就拿该院麻醉科来说，这个月已经发现了第四例患者使用国产仿制药罗库后，出现过敏症状。
他不免担忧，部分原研药的有效浓度和毒性浓度很接近。若仿制药在复刻时不够精细，药物的浓度达到了产生毒性的数值，容易导致患者不良反应增强、治疗失败。
尽管如此，他没有证据来支撑这些疑虑：除个别重症病人外，医院对患者服用完仿制药的指标没有记录，也不会做关于仿制药与原研药的对比研究。
这时，医药行业内的人同样关注到仿制药的争议。在他们眼中，公众对国产仿制药“有误解”。
张星一从2001年起便在国家食品药品监督局下属的国家药品审评中心工作。在他看来，仿制药本是一种“福利”。在国际上，当一款原创药品的专利到期后，其他药企都能对此仿制。仿制药上市更快、成本更低，减轻了病人乃至社会的经济负担。
2010年以来，人口老龄化加快、医保资金的机制改革，催生了大量国产仿制药替代进口原研药的需求，替代的前提便是验证两者的一致性。
张星一记得，起初药监局内部对于替代也有反对的声音。大家天然地认为进口的药、最新的药更好，心理上的“安慰剂效应”对服药后的效果有很大影响。因此行业内许多专家都不敢在专家共识上签字，保证国产仿制药的质量能够比得上进口的原研药。
但他们很快意识到，两者的有效成分没有区别。一大差距在于企业压制药片时的工艺水平。
“一些药物中80%都是辅料，用来压制剩下20%的有效成分。”张星一解释，“药企压制的工艺不过关，就会很大程度上影响有效成分在体内的释放。”
他回忆，早期有药监核查员去某药厂检查二甲双胍的生产过程。一般药厂都是湿法加工，就像做面疙瘩，把药物捏成一个个面团，只有这家药厂使用干法加工，硬生生把药物碾碎压片，导致颗粒过于紧实，难以在体内迅速崩解。最终药物的有效成分没有被患者及时吸收，疗效自然打了折扣。
“当时国内没有高质量的辅料供应体系，更别说生产和管理。”张星一说。
二甲双胍是常见的降血糖药物。 图源新华社
“审评标准是最严的。”
这时，转机也在出现。
2016年，国务院出台《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，要求仿制药的相关指标与原研药保持一致。
当年，谢梦刚进入药企的研发岗位工作。面对转变，她眼看着公司内部陷入混乱。“大家这才意识到，数据要真实可靠，但掌握不好该怎么去做，来满足国家的标准。”
谢梦有些迷茫：仿制药对原研药的复刻，本身便无法做到100%。
这是一次逆向的工程。谢梦找到原研药公开的“配方”，按照上面的 *** 合成有效成分。她时常感到挫败，“明明是一步步照着来的，怎么会做不出来？”原来，原研药很多技术属于商业机密，公开的配方里只有一个大致的参数区间，没有精准的数值、加工的过程与顺序。“有时只是一两个摄氏度的差别，就会对药物的合成产生影响。”谢梦苦笑，这些微小的偏差在生产环节里被一步步放大。
随着仿制药一致性评价的推出，她不得不在摸索中减小偏差，通过评价的考验。
谢梦描述，一致性评价由企业自行负责。合成有效成分后，她得先做“药学等效实验”：把仿制药在不同时间点的溶解程度画成一条曲线，和原研药的溶出曲线对比，观察溶出度是否接近。
下一道关卡是“生物等效实验”，证明仿制药在人体内的吸收程度同样能够和原研药高度相似。
谢梦看到，当时药企担忧过不了评价，数百万元的支出就会打水漂，普遍提高了企业内部的放行标准：要求比一般的国家标准高出10%以上。得有连续三批药物得到验证，确保工艺的稳定性，公司才会把评价数据递交给国家药品审评中心。
此时，负责把关的审评员们显得更为“保守”。
“我们的审评标准是最严的。”张星一说，药审中心在一致性评价时有“四个最严”的要求，参照了美国、欧洲、日本、英国的药典，从中挑选出最严格的技术标准作为审评时的参考指标，每个审评员都要对审批过的药品终身负责。
中国药科大学的杨劲副教授曾参与过仿制药审评工作。他提到，在生物等效性实验中，国家对标准范围的要求本在80%到125%之间。
他见证过审评员们围起来讨论，药物本身有很大的不确定性，数字刚刚“及格”，是不可以批准的：不同药品的数值会在及格线上下移动，得保证所有药品的数值都落在标准的范围内。最终审评员们决定，企业实际过评的标准必须是90%以上，110%以下。
“仿制药在通过评价，得到小蓝标后，质量是有保障的。”张星一说道。
那么，个别仿制药出现“不靠谱”的问题，到底是哪里存在偏差？
检验人员检测“罗沙司他”产品的溶出度。 图源新华社
“能不能保住高分，是一个问号”
企业正承受着更为严峻的成本压力。
在仿制药企业工作六年的张琛指出，目前公司的“用料”和原研药企业逐渐拉开差距。
张琛熟知，原料药、辅料的品牌质量会对药效产生较大的影响。就拿辅料来说，不同品牌的辅料在价格上会相差十倍。一些质量差的辅料颗粒分布很不均匀，就会在压制药片时影响有效成分的溶解、释放。
不过，他很难再作出追求品质的选择。近四五年来，张琛身边的企业很多都想方设法降低成本。在张琛所在的公司，成本减少了至少30%。这些缩水的支出，都得在评估药品用料时“一分一分钱往下抠”。
他和研发部门的同事不得不对比原辅料供应商的价格，优先考虑那些品质稍差、价格却更加划算的供应商。“尽量在保证一定质量的基础上，来通过一致性评价。”
与张琛公司不同，部分药企选择在过评后进行“变更”。
在某地级市食品药品检验所工作20余年的刘向阳，同时是总局市场监督办公室的专家顾问。他观察到，部分集采中标的企业会在批量生产药品时，申请将进口的辅料换成国产的辅料。他们普遍使用“进口的辅料断了，不得不换成国产辅料”“新增辅料供应商”等申请理由。
张星一提到，企业变更有相应的法律法规。2022年，国家药监局发布《药品上市许可持有人落实质量安全主体责任监督管理规定》，要求药品上市许可持有人严格落实主体责任，按照经批准的工艺合法合规展开生产活动。
按照现有的法律规定，企业必须将中等及以下变更上报到地方药监局，重大变更上报到国家总局，并通过研究验证变更对药品质量、疗效产生的影响。
对此的属地监管却存在难题。
“国家药监局的人手很短缺。”张星一说，药品过评、上市之后的监管会分散到各省的食品药品质量监督管理局。各个地方部门的技术、管理水平存在差异。
刘向阳接触过部分企业，无论变更大小先申报到地方药监局。面对地方管理人员的询问，对方表示：“抱歉我以为只是小变更，没看清文件，已经报上来了。”“集采都中标了，能不让我变吗？”“赶紧审批，不然来不及给国家供货了。”
在刘向阳的经验里，地方药监部门一般不对企业提交的变更验证材料再次进行核实，难免在把控时有所疏漏。由于任何一个省出厂的药品都能在全国范围售卖，部分药厂因此成了地区的纳税大户，有时会催生“地方保护主义”的倾向。
“后期管理没跟上，一致性评价就会变成一次性评价。”刘向阳有些无奈，随着越来越多的仿制药企业能在研发阶段做到90分、甚至95分，药品一旦进入生产环节，“能不能保住高分，是一个问号”。
全国更大的原料药注射糖生产基地。 图源新华社
“药效是难以精确评价的指标”
张星一强调，药监部门对过评后的仿制药仍有监管。
他描述，仿制药在通过一致性评价时，药审中心会结合企业的研究结果、各国药典的指标，最终给过评的仿制药品一个“注册药品标准”，发放到各个省局或市局。每年省市药监机构会对上市后的药品进行抽检。与一致性评价时的“国考”不同，抽查更像是“合格测验”：检测的项目仅限于注册标准的内容，主要为了防范厂家不同批次药品的质量差异。
一位在某省药品检验检测院工作的质量研究员表示，如果企业的药品没有通过抽查，就属于劣样，情节轻微的处以高达百万元的罚款，情节严重的，“这款药品、这家企业就要被叫停”。
但他提到，检查更多时候是对药品质量的检验，侧重于安全性、不良反应，而非“药品的疗效”。
实际上，多位专家均指出，药效是一个难以精确评价的指标。
张星一说，仿制药真正的一致性需要做到质量一致、疗效一致。目前各国药典的评价只能保证质量的一致。
他记得，药监局里曾经问过几个部门，疗效的一致是药学部门来负责，还是临床部门来负责？药学部门说，我们负责药物的物质基础，不能负责效果；临床部门说，我们是管新药的，原研药已经被证明过临床有效了，我们不会负责仿制药的临床实验。专家组讨论数年，才有了如今一致性评价中的生物等效实验，作为仿制药疗效的评价 *** 。
尽管如此，生物等效实验的结果不能完全代表仿制药的真实效果。
“这是一种学术假说，不是绝对的科学。”张星一表示，实验认为血液内的药物浓度和疗效正相关。其实药物进入血液后，传导、发挥作用还需要一个很复杂的过程。
杨劲描述，原研药的质量标准体系以患者的临床表现为中心。原研药企在制定初步的药品质量标准后，会通过临床试验不断摸索，对质量标准进行优化。这些临床试验通常有一到三期，长达十年。
“仿制药缺少以临床表现为导向的质量标准。”杨劲指出，和原研药不同，为了提高上市效率、节省成本，各国普遍不会对仿制药做临床实验。生物等效实验的周期一般在半年内,受试者并非患者，是18到50周岁间的健康人士。
“选择健康人是有科学依据的。”杨劲解释，每个受试者分别服用仿制药、原研药，最终比较的是两款药物在受试者血液内的浓度，重点在于“一致”而非“效果”。受疾病影响，药物在患者体内可能发生改变，影响吸收与数据对比。
“年轻健康的人和老年人、患者的体内环境差别很大。”刘向阳有所担忧，何况生物等效实验要花费三、四百万元，在仿制药后期的监管中，药监部门不可能重现实验，对药物在体内的效果进行核实。
位于海口的一家药企公司制剂车间内抽查抗病毒药物的质量。 图源新华社
“研究得不够透彻”
渐渐地，企业对研究的态度发生了改变。
“流行什么大家就抢什么，最热的项目同时有三四十家药企在等待审批。”谢梦说，一些原研药还有三年专利才到期，已经有无数家企业做好了仿制药研发，在专利到期的那一刻，比谁先递上材料。
一致性评价是集采（国家集中采购药品）的入场券。只有通过集采，企业的药品才能进入医院，获得更大的销售空间。谢梦记得，公司有一个项目的一致性评价晚递交了三四天，通过审批时刚好错过了集采的报名。谢梦眼看着公司领导发怒，下令：“以后一切工作，都要以进度为核心！”
更多企业将研发和一致性评价工作交给CRO公司（委托研究机构）处理。在CRO公司工作六年的佟佳回忆，2016年、2017年时，许多药企要求一致性评价做得很细，尽量接近完美才愿意递交申报材料，周期一般在16到18个月间。
现在压力层层传递，更多企业只能追求“及格”。
佟佳常常遇到，商务经理去和药企谈合作，回来说，“我签完合同了，我都答应人家12个月了，反正你能做到的。”
佟佳只得就把合同里的关键指标做出来，合同里写得模棱两可的内容，他就先不做，把资料上报给药品审评中心后，等到对方要求“发补”（补充材料）时再说。 “没发补不就捡着了吗！”
他逐渐醒悟，精细的研究没那么重要。
“关键是要投其所好。”佟佳摸索出来，药审中心最关注的指标是仿制药的杂质，杂质的多少关系着药物的安全性，这一点必须比原研药做得更好。尽管部分杂质含量很低，他也把精力钻进了全面研究，“我的药可能没那么好使，但必须安全。”
他发现审评对溶出曲线的关注变少。一些冒险的公司高层，溶出度没达标，就去做生物等效实验，结果还通过了，这时就不断地改变药学评价的 *** ，哪怕10多次试验失败，“最后有一次能过线，把那次填到申报里就行。”
曾有药企研发人员找佟佳公司沟通，“你们研究得不够透彻。”
佟佳回复：“你们都花钱了，就别管了，我们肯定把批件弄出来就行了。”事后他感到不解：少研究点还能“降本增效”，反正努力不会写到最后的申报材料里。
为提高企业的质量意识，2017年原食品药品监管总局第100号公告中要求，“对通过一致性评价的品种，向社会公开其产品说明书、企业研究报告及生物等效性试验数据。”
2023年，为监管委托公司，国家药监局发布管理工作公告，规定药品上市生产许可证持有人应当对委托企业的检验结果、关键生产记录和偏差控制情况严格审核。
“国内的医药行业是个分级市场，各区域内的医药企业发展程度、规模品质各不相同。”张星一说。要求每家企业都能做到高质量的研发、生产，目前并不现实。
工人在药品生产线上作业。 图源新华社
“一个持续性的过程”
如今，张星一仍然记得刚成为审评员时，心里的那份兴奋与使命感。
在此之前他只是把药学当作一门技术工作，直到能决定一款药物的上市，参与了政策与药典的修订，他逐渐意识到这项工作对人的意义。“药品的监管是一个持续性的过程。”张星一说：“每一款新上市的药品都会成为医生手里的利器，最终影响到患者的生命。”
在这个层层传递的过程里，仿制药该如何避免“偏差”，在效率与品质之间找到平衡点？
杨劲曾在美国食品药品监督局的仿制药办公室工作。他看到，国内的仿制药监管已经渐趋完善。而美国的药监局相比国内，多出了“科学研究”的功能，药监局内设有科学家岗位，配备有科研经费、实验室对企业的原始数据重新验证，弥补企业科研的不足。
“审评员每天在事务性工作中忙得团团转，没有时间和精力进行研究工作。”杨劲说，国内目前的药品监管仍然是行政占主导地位。他建议国内同样可以设立专门岗位，对仿制药评价中出现的科学问题开展系统研究，保证仿制药、原研药治疗等效。
刘向阳曾去日本学习药品监管。在他的观察里，日本对仿制药质量的监督是一个更加持续、精细的过程。
刘向阳提到，日本推行了“药品品质再评价工程”，仿制药上市后的检测项目数量众多，标准严格。公众成为监管药品质量的一员：一些非 *** 组织监督医药行业自律，药品质量与安全数据公开，医疗机构、患者能够及时参与安全信息的更新。
与此同时，更多的责任落在监管以外。
不久前，夏斌参与了探讨仿制药替代的专家会议。他提议，仿制药对原研药的替代不能再在一朝一夕完成，医保局、医院对患者的用药不能采取“一刀切”的政策，得保证不同消费水平的患者，有不同层次的用药需求。
另一头，企业也要有合理的利润。前任国家药监局局长毕井泉撰文指出，国家医保局要对集采设定有效报价的高限和低限，对于报价低于企业生产成本或社会公认生产成本的，按不正当竞争予以查处。防止极低价格扰乱市场，帮助企业收回研发、生产成本。
自2021年起，国家医保局组织了全国29个医疗机构，对国家集采中选的仿制药展开“真实世界研究”：历时两年，包含了14万病例、23款仿制药的成果显示，一些集采中选仿制药的临床疗效、安全性与原研药相当。
十余年间，张星一也慢慢打消曾经的顾虑。他眼看在评价的倒逼下，国内仿制药企的工艺水平在不断提高，逐渐和国际接轨。他盼望着未来有越来越多的人，能用平视的目光看待“国产”与“仿制”。
（除张星一、杨劲外均为化名）
发表评论